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搞比例

基因组

  • 人类基因组 2003 年公布，但直到 2022 年的一份报告，大多数人才发现，其中剩余的 8% 由于技术原因难以测序，在此之前仍未知。
  • 基因组中的蛋白质编码基因
    • 人类的只有 2% 左右。
      • 大多数遗传学家估计它含有大约五万到十万个基因。
      • （当时）其余大部分 DNA 被认为是“垃圾”
    • 大约 90% 的细菌基因组是蛋白质编码。
    • 对于秀丽隐杆线虫来说，这个数字是 25%。

转录因子 (TF)，即调节 DNA 转录为 RNA 的蛋白质。

  • 编码 TF 的基因占我们编码蛋白质的基因组的 10% 以上：已知约 3,000 个。
  • ENCODE 项目确定了超过 630,000 个看起来像潜在结合位点的基因组区域，约占整个人类基因组的 8%。

非编码蛋白质基因

  • 人类基因组中仍有多达 20% 的非编码蛋白质基因被转录，这表明它们在某些方面是有用的。
  • 在某个时刻，我们的细胞似乎转录了高达 80% 的基因组。非编码 DNA 到底有多少真正起到了作用，ENCODE 成员布拉德利·伯恩斯坦猜测 30% 可能是一个更现实的数字。

DNA 碱基的甲基化：

它几乎只发生在 C 核苷酸上，尤其是那些与 G 相邻的核苷酸，这些核苷酸被称为 C p G 片段。甲基化在我们的基因组中非常普遍，在基因组所含的 2800 万个 C p G 元素中约有 60-80% 存在。

染色质中

蛋白质含量是 DNA 的两倍（以及通常约 10% 的 RNA，主要是新生的转录链）。

DNA 单碱基替换 SNP

  • 基因中的许多单碱基替换根本没有任何可观察到的影响，并且在群体中很少见。只有那些相对常见的单碱基替换（通常存在于超过 1% 的群体中）才会被授予 SNP 的地位
  • 旨在将特征与基因组序列变异联系起来的 GWAS 会突出显示小于基因的 DNA 片段——通常只有一个 SNP。这些 SNP 中几乎 90% 根本不在蛋白质编码基因中，而是在它们之间的非编码 DNA 中。
  • 在人类群体中看到的所有常见 SNP 中，有 62% 与身高有关，而且这些 SNP 往往出现在大多数细胞类型中活跃的染色体部分。

基因与性状

  • 成千上万的遗传变异与身高有关，尽管每一个变异似乎只占人口身高差异的不到 1%。通常，如果没有成千上万的基因组序列，就无法发现这么微弱的影响。
  • 智力的很大一部分是遗传的。通常这个数字在 50% 左右，尽管它会随着年龄和社会经济背景的变化而变化。

microRNA

一项估计表明，我们约 60% 的基因受 microRNA 调控。

基因的选择性剪接

  • 大约 90% 的基因通过 选择性剪接 产生不止一个 mRNA。这种现象在大脑中尤为常见，但其原因尚不完全清楚。
    • 大约 80% 的 选择性剪接 蛋白质是部分或 完全紊乱 的。

无序/紊乱蛋白质

  • 整个人类蛋白质组中无序片段的比例为 37% 至 50%。本质上无序的蛋白质仅占许多细菌蛋白质组的 4% 左右。这种差异人类细胞实际上并不像细菌细胞那样工作。
  • 多域蛋白约占我们蛋白质组的 80%。蛋白质数据库中三分之二的结构是单域的——更像细菌蛋白。同样，为什么？因为这种结构最适合用 X 射线晶体学技术来解决。
  • DeepMind 团队宣布了一种名为 AlphaFold2 的蛋白质折叠算法
    • 几乎预测了目前生物科学已知的所有蛋白质，超过 2 亿种，35% 被认为高度准确，另外 45% 足以作为生物学中许多研究应用的可靠指南。
    • 由于许多蛋白质不会形成晶体，我们仅知道大约 50% 的人类蛋白质组（即我们所有蛋白质）的结构。其余的都是谜，有时被称为“暗蛋白质组”。AlphaFold 在这方面遇到了困难：它预测了结构，但承认对预测的“信心不足”
  • 大多数候选药物（约占 85-90%）在临床试验的后期失败，通常是因为它们的效果不够好——即使它们击中了指定目标，对身体的影响也不大——或者因为它们有严重的副作用。了解蛋白质结构也无助于预测这些潜在的障碍。

DNA

结构

  • 异染色质：特别致密、几乎像固体的区域
  • 真染色质：更开放的

序列

  • 启动子位点 (promoter site)：
    • 基因在其起始点附近（就读出方向而言，位于“上游”）存在序列，通常为一百到一千个碱基对长，特定蛋白质（启动子 promoter）必须与这些区域结合，RNA 聚合酶才能开始转录。
    • 启动子中的许多位于具有高密度 C p G 基团的基因组序列内，启动子区域的甲基化会抑制转录。
  • 增强子 (enhancers)：转录发生的可能性受到其影响。增强子可能距离它们影响的基因很远——可能多达一百万个碱基对左右。此外，基因不一定有自己专用的增强子；有些基因可能共享增强子。
  • 转座子 (transposons)：与蛋白质编码基因相对应的区域之外，短片段 DNA 的复制十分猖獗。它们能够简单地将自身的副本随机插入基因组的其他部分（包括蛋白质编码基因内）。非正式地称为跳跃基因。65％ 的人类基因组能够表现出转座子行为。
  • 内含子 (intron)： DNA 序列中充满了 mRNA 中没有的片段。mRNA 完全是一堆碎片，丢弃的序列（称为内含子）在 mRNA 呈现给核糖体进行翻译之前被编辑掉。
  • 外显子 (exon)：保留的序列称为外显子，在内含子（转录出的 mRNA 片段）被移除后重新拼接在一起。
  • 操纵子 (operon)：编码基因之前的一段 DNA。（Lac 的例子中位于启动子和编码基因之间）
  • “抑制子”蛋白 (repressor)：和操纵子位点结合的蛋白质，阻止 RNA 聚合酶从启动子向编码序列移动。
  • 开放阅读框 (ORF)
  • 绝缘子 (insulator): 确保只有每个基因的正确增强子才能发挥作用。
    • CCCTC 结合因子，部分决定黏连蛋白“结”的这种套索式滑动能形成多大的环。
    • 擅长抓住含有 CCCTC 序列的 DNA 片段——整个基因组中有成千上万个这样的序列，通常靠近基因启动子位点。
    • CTCF 充当停止滑动的信号。实际上，它会让环展开以暴露正确的增强子，并让结收紧以停止滑动
    • 意外：某些情况下，CTCF 似乎会激活其他增强子，而不是抑制它们。Jpx RNA 可以包括移除 CTCF 以释放结并允许染色质环重组。

操作

  • DNA 甲基化往往相当稳定且寿命较长，而组蛋白标记则更短暂且不稳定。
  • DNA 碱基的甲基化：基因开启或关闭的一种方式。
    • 甲基化，即将甲基（带有三个氢原子的碳原子：-CH3 ）附着到核苷酸碱基上。
    • 哺乳动物中，它几乎只发生在 C 核苷酸上，尤其是那些与 G 相邻的核苷酸，这些核苷酸被称为 C p G 片段。
    • 基因组所含的 2800 万个 C p G 元素中约有 60-80% 存在。
    • 基因编码部分的甲基化可以促进转录，而启动子区域的甲基化会抑制转录。
    • 当甲基化的 DNA 在细胞分裂中复制时，表观遗传标记也会被复制。
  • 将化学标记放在染色体中双螺旋所缠绕的组蛋白上：甲基、磷酰基、乙酰基和泛素基
    • 组蛋白的表观遗传乙酰化会削弱带负电荷的 DNA 和蛋白质表面带正电荷的化学基团之间的吸引
    • 组蛋白中去除乙酰基可以触发染色质的压缩。

RNA

结构

  • mRNA 信使 RNA
  • hnRNA 异质核 RNA：真核细胞中，转录的 RNA 似乎比以 mRNA 形式输出到细胞核外供核糖体翻译的 RNA 多得多。hnRNA 的某些部分被剪掉并缝合在一起形成了 mRNA
  • ncRNA 非编码 RNA：编码特指编码蛋白质。lncRNA 功能性长链非编码 RNA （“长”是指超过 200 个核苷酸）主要用于沉默其中一个等位基因
    • 大约 90% 的细菌基因组是蛋白质编码。
    • 对于秀丽隐杆线虫来说，这个数字是 25%。
    • 对于人类来说，最多只有 2%。
  • microRNA 微小 RNA：在调控基因、提高或降低基因表达方面发挥着多种重要作用。
    • 约 60% 的基因受 microRNA 调控。
    • 干细胞多能状态基因似乎激活了名为 Let-7 家族的 microRNA 家族的表达。microRNA 的作用是尽快引导分化细胞进入新状态，方法是靶向结合干细胞产生的 mRNA 并加速它们的拆除。 这就是 microRNA 可以充当肿瘤抑制因子的原因
  • piRNA Piwi 相互作用 RNA：与所谓的 Piwi 蛋白协作，参与沉默错误的转座子。
  • snoRNA 小核仁 RNA：可操纵和指导其他 RNA 分子的化学修饰，例如核糖体中的 RNA 或将氨基酸运送到核糖体以缝合成蛋白质的“转移 RNA”分子。
  • tRNA 转运 RNA

操作/过程

  • 转录并不局限于那一小部分“有意义的”DNA。相反，在某个时刻，我们的细胞似乎转录了高达 80% 的基因组。仅仅因为一段 DNA 被转录，就认为它一定具有生化功能是不够的。
  • 转录干扰 (transcriptional interference)：干扰 DNA 与 目标基因的启动子区域重叠，因此如果干扰 DNA 被转录，RNA 聚合酶就太忙了，无法对目标基因进行处理。重要的不是干扰 DNA 的转录产物本身，而是制造它的过程造成的干扰效应
  • 甲基化，即将甲基（带有三个氢原子的碳原子：-CH3 ）附着到核苷酸碱基上。
  • 多聚腺苷酸化 (polyadenylation)，
    • 控制 RNA 群的化学修饰，附加一种由一串 A 核苷酸组成的尾巴或标签
    • 似乎对于确保 mRNA 被运送出细胞核并在那里被翻译成蛋白质很重要。
    • 影响 mRNA 的稳定性和寿命，充当一种保质期：poly(A) 尾巴会随着时间的推移而缩短，如果它变得太短，分子就会被酶分解。

蛋白质

  • 连接子 (connexons)：细胞通过所谓的间隙连接进行电通信，细胞膜彼此相邻，将它们连接在一起的蛋白质通道。

性别

卵子中来自母亲的染色体版本称为 X，而精子中来自父亲的染色体版本则是另一个 X 或 Y。如果是前者，胚胎有两个 X，通常会成为解剖学上的女性；如果是后者，胚胎是 XY，通常会成为解剖学上的男性。

Y 染色体上的一个基因，称为 SRY（Y 染色体的性别决定区），引导发育成为男性。如果没有它，X 染色体将默认产生女性解剖结构。

女性体内的每个细胞都会将其两条 X 染色体中的一条全部停用。玛丽·里昂 (Mary Lyon) 提出，雌性身体中的每个细胞都会随机决定关闭两条 X 染色体中的哪一条。

本文收录于以下合集：